Sáu Chị Em kể về hành trình đầy cảm động của gia đình Hà Thường Thắng sau khi ông quyết định rời quê hương Dương Châu, Giang Đô để đến Hoài Nam, An Huy xây dựng cuộc sống mới bên bờ sông Hoài. Trong vòng hai mươi năm, ông đón nhận sự ra đời của sáu cô con gái xinh đẹp và tài năng, nhưng bi kịch xảy ra khi một tai nạn xe cộ đã lấy đi mạng sống của ông. Chị cả Hà Gia Lệ cùng bà nội Hà Văn Thị và mẹ Lưu Mỹ Tâm gánh vác trọng trách giữ gìn mái ấm, giúp các em gái vượt qua khó khăn để thành công trong cuộc sống. Qua những biến cố về tình yêu, hôn nhân và sự nghiệp, sáu chị em vẫn luôn sát cánh bên nhau, thể hiện tinh thần đoàn kết và ý nghĩa sâu sắc của gia đình. Bộ phim quy tụ dàn diễn viên nổi tiếng như Mai Đình, Lục Nghị, Ngô Thiến, Đổng Khiết dưới sự chỉ đạo tài ba của đạo diễn Lâu Kiên mang đến câu chuyện đầy nhân văn và cảm xúc.