Sát Thủ Đối Đầu kể về Ladybug (Brad Pitt), một sát thủ lành nghề vừa trở lại sau thời gian nghỉ hưu, nhận nhiệm vụ thu hồi chiếc vali bí ẩn trên chuyến tàu cao tốc ở Nhật Bản. Tuy tưởng đây sẽ là phi vụ dễ dàng, nhưng hàng loạt biến cố bất ngờ xảy ra khi Ladybug phải đối mặt với nhiều thế lực khác nhau cùng nhắm vào chiếc vali. Những đối thủ như Lemon (Brian Tyree Henry), Kimura (Andrew Koji), Hornet (Zazie Beetz), Prince (Joey King) và Tangerine (Aaron Taylor-Johnson) mỗi người mang theo âm mưu riêng, tạo nên một cục diện vô cùng phức tạp và kịch tính. Bộ phim quy tụ dàn sao nổi tiếng gồm Brad Pitt, Joey King, Aaron Taylor-Johnson, Brian Tyree Henry, Andrew Koji, Hiroyuki Sanada, Michael Shannon, Bad Bunny, Sandra Bullock và Zazie Beetz dưới sự chỉ đạo tài ba của đạo diễn David Leitch.